Когнитивные нарушения

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В.В.Захаров

Кафедра нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова,

Ссылка: Захаров В.В. Когнитивные нарушения в неврологической практике. //Трудный пациент. –2005. –Т.3. -№.5. –С.4-9.

Ключевые слова: память, нарушение памяти, когнитивные нарушения, деменция, дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия головного мозга, диагностика, обследование, лечение, специалисты, неврологи, Москва, лаборатория памяти, Клиника в Москве

Одним из наиболее частых неврологических симптомов является нарушение когнитивных функций. Поскольку когнитивные функции связаны с интегрированной деятельностью головного мозга в целом, когнитивная недостаточность закономерно развивается при самых разнообразных очаговых и диффузных поражениях головного мозга. Особенно часто когнитивные расстройства возникают в пожилом возрасте. По статистике от 3 до 20% лиц старше 65 лет имеют тяжелые когнитивные нарушения в виде деменции [2]. Встречаемость более лёгких когнитивных расстройств у пожилых ещё более велика и достигает, по некоторым данным, от 40 до 80% в зависимости от возраста [25]. Современная тенденция к увеличению продолжительности жизни и, соответственно, к увеличению числа пожилых лиц в популяции делает проблему когнитивных нарушений крайне актуальной для неврологов и врачей других специальностей.

Определение когнитивных функций. Под когнитивными функциями принято понимать наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира [27]. К когнитивным функциям относится память, гнозис, речь, праксис и интеллект.

Память – это способность головного мозга усваивать, сохранять и воспроизводить необходимую для текущей деятельности информацию. Функция памяти связана с деятельностью всего головного мозга в целом, но особенное значение для процесса запоминания текущих событий имеют структуры гиппокампового круга. Выраженные нарушения памяти на события жизни принято обозначать термином амнезия [5, 6, 27].

Гнозисом называется функция восприятия информации, её обработки и синтеза элементарных сенсорных ощущений в целостные образы. Первичные нарушения гнозиса (агнозии) развиваются при патологии задних отделов коры головного мозга, а именно височной, теменной и затылочных долей [5, 6, 27].

Речь – это способность обмениваться информацией с помощью высказываний. Нарушения речи (афазии) чаще всего развиваются при патологии лобных или височно-теменных отделов головного мозга. При этом поражение височно-теменных отделов приводит к разного рода расстройствам понимания речи, а при патологии лобных долей первично нарушается способность выражать свои мысли с помощью речевых высказываний [5, 6, 27].

Праксис – это способность приобретать, сохранять и использовать разнообразные двигательные навыки. Нарушения праксиса (апраксии) чаще всего развиваются при патологии лобных или теменных долей головного мозга. При этом, патология лобных долей приводит к нарушению способности построения двигательной программы, а патология теменных долей – к неправильному использованию своего тела в процессе двигательного акта при сохранной программе движений [5, 6, 27].

Под интеллектом понимают способность сопоставлять информацию, находить общее и различия, выносить суждения и умозаключения. Интеллектуальные способности обеспечиваются интегрированной деятельностью головного мозга в целом [5, 6, 27].

Для оценки когнитивных функций используются нейропсихологические методы исследования. Они представляют собой различные тесты и пробы на запоминание и воспроизведение слов и рисунков, узнавание образов, решение интеллектуальных задач, исследование движений и т.д. [5, 27] Полное нейропсихологическое исследование позволяет выявить клинические особенности когнитивных нарушений и поставить топический диагноз. Однако, в повседневной клинической практике провести полное нейропсихологическое исследование не всегда возможно. Поэтому, в амбулаторной практике во всём мире широко используются так называемые скрининговые нейропсихологические шкалы, которые позволяют подтвердить наличие когнитивных расстройств в целом и оценить их количественно. Примером такой скрининговой шкалы является краткая шкала оценки психического статуса, которая приведена в Таблице 1 [17].

Синдромы когнитивных нарушений. Очаговое поражение головного мозга приводит к нарушению одной или нескольких когнитивных функций, в основе которых лежит единый патогенетический механизм. Такого рода когнитивные нарушения характерны для последствий инсульта, ушиба мозга или развиваются при опухоли мозга. Однако, при наиболее распространённых неврологических заболеваниях поражение головного мозга не ограничивается одним очагом, но носит многоочаговый или диффузный характер. В таких случаях развивается нарушение нескольких или всех когнитивных функций, и можно проследить несколько патогенетических механизмов формирования нарушений.

Когнитивные нарушения при многоочаговом или диффузном поражении головного мозга принято классифицировать по тяжести нарушений. Наиболее тяжелым видом расстройств подобного рода является деменция. Диагноз деменции правомерен при наличии нарушений памяти и других когнитивных расстройств (по крайней мере, одно из следующих: нарушения праксиса, гнозиса, речи или интеллекта), которые выражены настолько, что непосредственно влияют на повседневную жизнь. Условиями диагностики деменции является также ясное сознание пациента и наличие установленного органического заболевания головного мозга, которое является причиной когнитивных нарушений [7, 13].

Деменция наиболее часто отмечается в пожилом возрасте. При этом, самой распространённой причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА). БА представляет собой дегенеративное заболевание головного мозга, связанное с прогрессирующей гибелью ацетилхолинергических нейронов. Обычно это заболевание начинается после 65 лет. Первым и основным симптомом БА является прогрессирующая забывчивость на события жизни. В дальнейшем к мнестическим расстройствам присоединяются нарушения пространственной ориентировки и речи. На развёрнутых стадиях БА утрачивается самостоятельность пациентов, возникает необходимость в посторонней помощи [2, 23, 28].

При БА избирательно страдают те отделы головного мозга, которые находятся в непосредственной связи с когнитивными процессами. Напротив, первичные моторные и сенсорные корковые поля остаются относительно интактными, по крайней мере, на стадиях лёгкой и умеренной деменции. Поэтому, БА характеризуется избирательным страданием когнитивных функций. Очаговая неврологическая симптоматика, такая как парезы и параличи, расстройства чувствительности, нарушения координации движений почти всегда отсутствуют. Наличие очаговых неврологических симптомов в сочетании с лёгкой или умеренной деменции свидетельствует против диагноза БА или говорит о сочетании этого заболевания с другой патологией головного мозга, чаще всего сосудистой [2, 23, 28].

Сосудистая мозговая недостаточность является второй после БА причиной деменции в пожилом возрасте. При этом, непосредственной причиной поражения головного мозга являются повторные инсульты, хроническая ишемия мозга, или, чаще всего, сочетание повторных острых нарушений и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Клиническая картина сосудистой деменции значительно отличается от БА. При этом, нарушения памяти на события жизни относительно невыражены, а на первый план клинической картины выходят интеллектуальные расстройства. Пациенты испытывают трудности при обобщениях, выявлении сходств и различий между понятиями, развивается значительная замедленность мышления и снижение концентрации внимания [2, 22].

В отличие от БА, сосудистая деменция практически всегда характеризуется сочетанием когнитивных нарушений и очаговых неврологических симптомов. При этом, формируется синдром дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Наиболее типичными проявлениями ДЭ являются псевдобульбарный синдром, гипокинезия, повышение мышечного тонуса по пластическому типу, асимметричное повышение сухожильных рефлексов, нарушение походки, тазовые расстройства [1]. Отсутствие указанных очаговых неврологических нарушений делает диагноз сосудистой деменции весьма сомнительным.

Важное значение в дифференциальной диагностике БА и сосудистой деменции имеет нейровизуализация – компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга. При БА патологические изменения при нейровизуализации могут отсутствовать или представляют собой церебральную атрофию, наиболее выраженную в области гиппокампа (см. Рисунок 1). Напротив, сосудистая деменция характеризуется значительными изменениями при нейровизуализации в виде инфарктов мозга и диффузного разрежения плотности белого вещества (так называемый, лейкоареоз) (см. Рисунок 2).

БА и сосудистая деменция имеют общие факторы риска, такие как пожилой возраст, артериальная гипертензия и атеросклероз церебральных сосудов, носительство гена АПОЕ4 и некоторые другие. Поэтому, очень часто БА и сосудистая мозговая недостаточность сосуществуют. Клинико-морфологические сопоставления свидетельствуют, что почти в половине случаев БА имеются инфаркты мозга и лейкоареоз. С другой стороны, у 77% пожилых пациентов с прижизненным диагнозом БА выявляются морфологические признаки сопутствующего нейродегенеративного процесса. В таких случаях принято говорить о смешанной (сосудисто-дегенеративной) этиологии деменции. Многие авторы предполагают, что распространённость смешанной деменции превосходит распространённость «чистой» БА или «чистой» сосудистой деменции [14, 18, 21].

Помимо БА, сосудистой и смешанной деменции, причинами тяжёлых когнитивных нарушений могут быть другие дегенеративные заболевания головного мозга, черепно-мозговая травма, опухоли мозга, нарушения всасывания спинномозговой жидкости из желудочков (так называемая, арезорбтивная гидроцефалия), нейроинфекция, дисметаболические нарушения и т.д. В литературе упоминается несколько десятков нозологических форм, которые могут приводить к деменции [2]. Однако, распространённость данных заболеваний несопоставима с распространённостью БА, сосудистой и смешанной деменции. Три последних указанных нозологических форм отвечают, по данным статистики, за 70-80% деменций в пожилом возрасте [2, 28].

Деменция представляет собой наиболее тяжёлые когнитивные нарушения. В подавляющем большинстве случаев деменция развивается постепенно. При этом, тяжёлым когнитивным нарушениям препятствуют менее выраженные расстройства. В 1997 году американский невролог R.Petersen предложил использовать термин умеренные когнитивные нарушения (англ. mild cognitive impairment, MCI) для обозначения когнитивных нарушений на преддементных стадиях органического поражения головного мозга [31]. Умеренные когнитивные нарушения (УКН) представляют собой недостаточность одной или нескольких когнитивных функций, выходящие за пределы возрастной нормы, но не ограничивающих повседневную активность, то есть не вызывающих деменции. УКН является клинически очерченным синдромом. При нём когнитивные расстройства вызывают беспокойства самого пациента и обращают на себя внимание окружающих. Диагноз УКН подтверждается данными нейропсихологических методов исследования, которые выявляют более выраженное снижение когнитивных функций, чем допустимое по возрасту. Согласно эпидемиологическим данным, синдром УКН отмечается у 10-15% пожилых лиц. Риск развития деменции в данной категории пожилого населения, значительно превосходит среднестатистический риск (10-15% в год по сравнению с 1-2%). Долговременные наблюдения свидетельствуют, что в течение 5 лет у 55-70% пациентов с УКН развивается деменция. Причины синдрома УКН повторяют причины деменции в пожилом возрасте. Чаще всего причиной УКН является нейродегенеративный процесс, сосудистая мозговая недостаточность или их сочетание [19].

По нашему опыту, наряду с деменцией и синдромом УКН целесообразно выделять также лёгкие когнитивные нарушения (ЛКН). При этом, когнитивные расстройства выражены минимально и их объективизация требует применения весьма чувствительных нейропсихологических методик. Чаще всего ЛКН проявляется снижением концентрации внимания и нарушениями кратковременной памяти. Несмотря на незначительную выраженность, данные когнитивные нарушения могут вызывать обеспокоенность пациента и снижения качества жизни. В патогенезе ЛКН у пожилых лиц немаловажную роль играют собственно возрастные изменения. Известно, что, в среднем по статистике, когнитивные способности человека постепенно снижаются, начиная с 20-30-летнего возраста [12]. В 1994 году всемирная психогериатрическая лига предложила использовать специальную диагностическую позицию – связанное со старением когнитивное снижение (англ. aging associated cognitive decline, AACD) – для обозначения лёгких, по преимуществу, возрастных нарушений когнитивных функций у пожилых лиц [26]. Однако, на практике разграничить естественное возрастное когнитивное снижение и когнитивные расстройства, связанные с самыми ранними проявлениями сосудистых и дегенеративных заболеваний головного мозга весьма затруднительно. Поэтому, с нашей точки зрения термин «лёгкие когнитивные нарушения» является более корректным.

Обследование пациентов с когнитивными нарушениями. Жалобы на снижение памяти или уменьшение умственной работоспособности являются основанием для проведения нейропсихологического обследования. При этом, такие жалобы могут исходить как от самого пациента, так и от его родственников или ближайшего окружение. Последнее является более надёжным диагностическим признаком, так как самооценка пациентом состояния своих когнитивных функций не всегда объективна [4, 11].

В рутинной клинической практике нейропсихологическое исследование может быть ограничено простыми скрининговыми шкалами, такими как краткая шкала оценки психического статуса. Усложнение протокола нейропсихологического исследования не всегда целесообразно. Применение сложных тестов, увеличивая чувствительность метода, приводит к уменьшению специфичности полученных результатов, так как выполнение сложных тестов в большой степени зависит от возраста и уровня образования.

Однако, примерно у половины пациентов с активными жалобами на снижение памяти применение простых скрининговых шкал не подтверждает наличия когнитивных нарушений. Самой частой причиной субъективных жалобами на снижение памяти при отсутствии объективного подтверждения скрываются эмоциональные расстройства в виде повышенной тревожности или снижения фона настроения. Поэтому, всем пациентам с жалобами на снижение памяти следует тщательно оценивать эмоциональную сферу. Особенно велика вероятность депрессии при жалобах на снижение памяти у лиц молодого или среднего возраста. Другой причиной отсутствия объективного подтверждения когнитивных нарушений при активных жалобах на память является недостаточная чувствительность скрининговых нейропсихологических шкал. Поэтому, помимо оценки и медикаментозной коррекции эмоционального состояния, в таких случаях целесообразно динамическое наблюдение за пациентом и повторные клинико-психологические исследования с интервалом в 3-6 месяцев [4, 11].

При наличии объективного подтверждения когнитивных нарушений следует постараться установить их причину, то есть нозологический диагноз. При этом, нужно иметь в виду, что когнитивные расстройства не всегда являются проявлением первичного заболевания головного мозга. Не так редко деменция или менее тяжёлые нарушения возникают в результате системных дисметаболических расстройств, которые, в свою очередь, являются осложнением различных эндокринных или соматических заболеваний. Чаще всего когнитивные расстройства дисметаболической природы связаны с гипотиреозом, заболеваниями печени или почек, дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Поэтому, выявление деменции или менее тяжёлых когнитивных нарушений требует всесторонней оценки состояния здоровья пациента и лечения сопутствующих соматических и эндокринных заболеваний [4, 11, 15].

Важное значение имеет также оптимизация проводимой медикаментозной терапии. Следует помнить, что многие лекарственные средства, особенно психотропного действия, оказывают отрицательное влияние на памяти и другие когнитивные способности. Наиболее неблагоприятное действие на когнитивные функции оказывают холинолитики, трициклические антидепрессанты, нейролептики и бензодиазепины. От этих препаратов следует, по возможности, воздерживаться, особенно у лиц пожилого возраста. Недопустимо также злоупотребление алкоголем [4, 11].

Важно исследовать не только соматический статус пациента, но и его эмоциональное состояние. Выше уже говорилось, что эмоциональные расстройства тревожно-депрессивного ряда могут обусловливать субъективные когнитивные расстройства. Однако, тяжёлая депрессия может вызывать также и объективные нарушения когнитивных функций и даже имитировать деменцию (так называемая, псевдодеменция). При подозрении на наличие депрессии у пожилого человека допустимо назначение антидепрессантов ex juvantibus. При этом, следует использовать антидепрессанты с минимальным холинолитическим эффектом, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [11, 28].

Наличие когнитивных нарушений, безусловно, требует исследования неврологического статуса и проведение компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии головного мозга. В целом, нозологический диагноз базируется на особенностях когнитивных расстройств, характере сопутствующей очаговой неврологической симптоматики и данных нейровизуализации. Так, преобладание в клинической картине нарушений памяти, отсутствие очаговой неврологической симптоматики и атрофия гиппокампа на МРТ характерны для БА. Относительная сохранность памяти на события жизни, выраженная неврологическая симптоматика и инфаркты мозга на МРТ свидетельствуют о сосудистой этиологии когнитивных нарушений. Сочетания указанных выше клинических признаков может указывать на смешанные (сосудисто-дегенеративные) когнитивные расстройства. Более редкие причины когнитивных расстройств имеют специфические нейропсихологические и неврологические особенности, которые в большинстве случаев позволяют правильно поставить диагноз.

Лечение когнитивных нарушений. Выбор терапевтической тактике определяется тяжестью когнитивных нарушений и их этиологией. При деменции лёгкой и умеренной выраженности, связанной с БА, сосудистой мозговой недостаточностью или при смешанной, сосудисто-дегенеративной этиологии деменции препаратами первого выбора являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепилзин) и/или мемантин. Применение данных препаратов оказывает несомненное положительное влияние на память и другие когнитивные функции, способствует нормализации поведения, повышает адаптацию к повседневной жизни и, в целом, увеличивают качество жизни пациентов и их родственников. По некоторым данным, применение данных препаратов способствует также снижению темпа прогрессирования когнитивных нарушений; впрочем, этот вопрос требует дальнейшего изучения [28].

На стадии умеренных и лёгких когнитивных нарушений эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина на сегодняшний день не доказана. Поскольку при УКН и ЛКН когнитивные нарушения не оказывают значительного влияния на повседневную жизнь, главной целью терапии нетяжёлых когнитивных расстройств является не столько улучшение памяти, сколько предотвращение прогрессирования когнитивных расстройств, то есть профилактика деменции. Поэтому, препаратами первого выбора являются лекарственные средства с нейропротективным эффектом. Такой эффект предполагается у, так называемых, сосудистых и метаболических препаратов [3, 11].

Сосудистые препараты можно разделить на три основные фармакологические группы:

-ингибиторы фосфодиестеразы: эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин, препараты гинкго билобы и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. При этом, данные препараты оказывают воздействие, в основном, на сосуды микроциркуляторного русла и не вызывают эффекта обкрадывания [3, 11].

-блокаторы кальциевых каналов: циннаризин, флюнаризин, нимодипин. Указанные препараты вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. По некоторым данным, блокаторы кальциевых каналов оказывают наиболее выраженный эффект на сосуды вертебрально-базилярного бассейна [3, 11].

-блокаторы а2-адренорецепторов: ницерголин. Данный препарат устраняет сосудосуживающее действие медиаторов симпатической нервной системы: адреналина и норадреналина [3, 11].

Важно отметить, что ишемия и гипоксия имеют патогенетическое значение не только при сосудистой мозговой недостаточности, но и при нейродегенеративном процессе. Поэтому применение сосудистых препаратов оправдано не только при хронической ишемии мозга, но и на начальных стадиях БА. Многие сосудистые препараты обладают также дополнительными метаболическими и антиоксидантными свойствами (например, стандартизованный экстракт гинкго билобы) [3, 11].

Таким образом, нарушение когнитивных функций является одним из наиболее частых неврологических симптомов, в особенности у пациентов пожилого возраста. Для выявления когнитивных расстройств необходимо применение нейропсихологических методов и исследования. В повседневной клинической практике это могут быть простые скрининговые шкалы, применение и интерпретация которых не требует специального психологического образования или опыта. Терапия когнитивных нарушений зависит от их тяжести и этиологии. Наиболее распространёнными причинами когнитивных расстройств в пожилом возрасте являются сосудистая мозговая недостаточность и нейродегенеративный процесс. При этом, на стадии деменции наибольший эффект оказывают игибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин. В то же время, на стадии легких и умеренных когнитивных нарушений более целесообразны сосудистые и метаболические препараты с нейропротективным эффектом.

Список литературы.

1. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте. //Автореф. дисс… докт. мед. наук. –М. –1997. –32 с.

2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. //Под ред. Н.Н.Яхно. –М., 2002. –85 с.

3. Захаров В.В., И.В.Дамулин, Н.Н.Яхно. Медикаментозная терапия деменций. //Клиническая фармакология и терапия. -1994. -Т.3. -№ 4. -С. 69-75.

4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. //Москва: ГеотарМед. –2003. –С.150.

5. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. /М.: изд-во МГУ. -1969 г.

6. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. //-Москва: изд-во МГУ. -1973.

7. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). //-Женева, ВОЗ. –1995.

8. Херман В.М, Бон-Щлчевский В.Дж., Кунту Г. Инфузионная терапия актовегином у пациентов с первичной дегенеративной деменцией типа Альцгеймера и мульти-инфарктной деменцией (Результаты проспективного плацебо контролируемого двойного слепого исследования у пациентов, находящихся в условиях стационара). //Русский медицинский журнал. –2002. –Т.10. –N.15. –С.658-663.

9. Шмырёв В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата актовегин в профилактике и лечении деменции. //Русский медицинский журнал. –2003. –Т.11. –N.4. –C.216-220.

10. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже актовегин-форте (двойное слепое плацебо контролируемое исследование). //Русский медицинский журнал. –2002. –Т.10. -№.12-13. –С.543-546.

11. 24.Яхно Н.Н., В.В.Захаров. Нарушение памяти в неврологической практике. //Неврологический журнал, 1997, Т.4, -С.4-9.

12. Яхно Н. Н., Лавров А. Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / Под ред. И. А. Завалишина,Н. Н. Яхно, С. И. Гавриловой. – М., 2001. – С. 242 – 261.

13. American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Ed. //Washington: American Psychiatry Association. -1994.

14. Barker W.W., Luis C.A., Kashuba A. et al. Relative frequencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Brain Bank. //Alzheimer Dis Assoc Disord. –2002. –V.16. –P.203–212.

Blass J.B. Metabolic dementias. //In: Aging of the brain and dementia. Aging. –V.13. Ed. By L.Amaducci et al. –N.Y.: Raven Press. –1980. –P.261-170.

16. DeGroot M., Brecht M., Machicao F. Evidence for a factor protective against hypoxic parenchymal cell injury in a protein free blood extract. //Res commun Cherm Pathol Pharmacol. –1990. –V.68. –P.125-128.

17. Folstein M.F., S.E.Folstein, P.R.McHugh. Mini-Mental State: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician. //J Psych Res. –1975. -V.12. –P.189-198.

18. Fu C., Chute D.J., Farag E.S., Garakian J. et al. Comorbidity in dementia: an autopsy study. //Arch Pathol Lab Med. –2004. -Vol.128. -№1. –P.32-38.

19. Golomb J., Kluger A., P.Garrard, Ferris S. Clinician’s manual on mild cognitive impairment. //London: Science Press Ltd. –2001. -P.56.

20. Herrsshaft H., Kunze U., Glein F. Die Wirkung von Actovegin anf die Gehinstaffwech sel des menschen. //Med Welt. –1977. –Bd.28. –S.339-345.

21. Hulette C.M. Brain banking in the United States. //J Neuropathol Exp Neurol. –2003. –Vol.62. –N.7. –P.715-722.

22. Hershey L.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia. //In: Handbook of Demented Illnesses. Ed. by J.C.Morris. -New York etc.: Marcel Dekker, Inc. -1994. –P.335-351

23. Iqbal K., B.Winblad, T.Nishimura, M.Takeda, H.M.Wisniewski(eds) Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics John Willey and Sons Ltd, 1997, 830 p.

24. Kanowsky S., Kinzler E., Lehman E. et al. Confirmed clinical efficacy of actovegin in elderly patients with organic brain syndrome. //Pharmacopsychiat. –1995. –V.28. –P.125-133.

25. Larrabee G.J., Crook T. M. Estimated prevalence of age associated memory impairment derived from standardized tests of memory function. //Int Psychogeriatr. –1994. –V.6. –N.1. –P.95-104.

26. Levy R. Aging-associated cognitive decline. //Int Psychogeriatr. –1994. –V.6. –P.63-68.

27. Lezak M.D. Neuropsychology assessment. //N.Y. University Press. -1983. -P.768.

28. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. //London: Martin Dunitz. -2001.

29. Oswald W.D., Steyer W., Oswald B., Kuntz G. Die verbesserung fluider kognitiver leistungen als imdikator fur die klinishe wirksamkeit einer nootropen substanz. Eine placebokontrollierte doppelblind studie mit Actovegin. //Z. Gerontopsychol Psychiatric. –1991. –Bd4. –S.209-220.

30. Oswald W.D., Steyer W., Oswald B., Kuntz G. Die verbesserung fluider kognitiver leistungen mit Actovegin-infusionen bei alterspatienten mit leichem bis millel schweren organisdom psychosyndrom. //Z. Geronto-psychiatrie. –1992. –Bd5. –S.251-266.

31. Petersen R. S., Smith G. E., Waring S. C. et al Aging, memory and mild cognitive impairment // Int. Psychogeriatr. – 1997. – Vol. 9. – P. 37 – 43.

32. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials. //Neuropsychobiol. –1990-91. –V.24. –P.135-145.

33. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B., Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in double blind placebo controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. //Neuropsychobiol. –1990/91. –Vol.24. –P.49-56.

34. VanCrevel. Clinical approach to dementia. //In: Aging of the brain and Alzheimer’s disease. Ed. By D.F.Swab et al. Progress in brain research. –Vol. 70. –Amsterdam etc: Elsevier. –1986. –P.3-13.