А.А. Ширяев, Г.Х. Мусаев, М.В. Лощенов, А.В. Бородкин, В.В. Левкин, Н.Л. Охотникова, В.В. Волков, В.И.Макаров, В.Б. Лощенов

Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении холангиоцеллюлярного рака

Резюме

В статье представлены результаты пилотного исследования по применению комбинированного лечения нерезектабельной холангиокарциномы, осложненной механической желтухой. Метод  включал в себя чрескожное чреспеченочное желчеотведение, эндовидеофлуоресцентную диагностику, фотодинамическую терапию опухолевой стрикутры и стентирование желчных протоков. В исследование были включены 14 пациентов, находящихся на лечении в клинике факультетской хирургии имени Н.Н. Бурденко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Флуоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию проводили с применением фотосенсибилизаторов фотосенс (0,5 мг/кг), фотолон (1,0 мг/кг) и радахлорин (1,0 мг/кг). Средняя доза лазерного облучения за один сеанс составила 115±5 Дж/см2. Флуоресцентная диагностика с использованием эндовидеофлуоресцентного модуля для эндоскопии и минимальноинвазивной хирургии позволила получить видеофлуоресцентное изображение опухоли и оценить уровень флуоресценции фотосенсибилизатора в опухоли у всех пациентов. Морфологически злокачественный процесс подтвержден у 12 пациентов, у 2 пациентов с опухолью Клатскина не удалось забрать материал из желчных протоков для морфологического исследования. Первоначальные результаты применения комбинированного минимальноинвазивного лечения оценены, как обнадеживающие.  У 4 пациентов продолжительность жизни после лечения составила 21, 17, 13 и 11 мес. 5 пациентов находятся в настоящее время под динамическим наблюдением. Из них 2 наблюдаются со сроком 13 и 19 мес, и 3 – от 4 до 6 мес. 5 больных, которые изначально имели множественные отдаленные метастазы, умерли в течение 3±1 мес после проведенного лечения. Средняя продолжительность жизни у пролеченной  группы пациентов составляет на данный момент 9,5 мес, но следует ожидать ее повышения вследствие того, что 5 из 14 больных в настоящий момент живы. Ключевые слова: нерезектабельная холангиокарцинома, чрескожное желчеотведение, видеофлуоресцентная диагностика, фотодинамическая терапия, стентирование опухолевой стриктуры.

Для цитирования: Ширяев А.А., Мусаев Г.Х., Лощенов М.В., Бородкин А.В., Левкин В.В., Охотникова Н.Л., Волков В.В., Макаров В.И., Лощенов В.Б. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении холангиоцеллюлярного рака. – 2016. – Т. 5, № 4. – С. 15–24.

Введение

Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) – заболевание, характеризующееся медленным ростом, поздним метастазированием и имеющее плохой прогноз [1, 2]. Известно, что радикальная операция возможна примерно у 20% больных с этим диагнозом. Причиной этому является частая инвазия опухоли в сосуды ворот печени и ее паренхиму, наличие гнойного холангита, билиарного цирроза и других осложнений основного процесса [3]. Кроме того, чаще всего указанная патология определяется у пациентов пожилого возраста с множественными сопутствующими заболеваниями [4, 5]. При успешном хирургическом лечении 5-летняя выживаемость составляет от 20% до 40% [4]. В случае нерезектабельной опухоли продолжительность жизни не превышает 4–6 мес. Эти сроки уменьшаются при развитии желтухи [4, 5]. Основной причиной является фатальная печеночная недостаточность, которая развивается вследствие распространения опухолевого процесса по желчным протокам, приводящего к их непроходимости, а также быстрое присоединение на этом фоне холангита. К сожалению, следует отметить, что большинство больных с холангиоцеллюлярным раком умирает в течение первого года после установления диагноза [6, 7]. Механическая желтуха значительно усугубляет течение заболевания, хотя и является чаще всего манифестным симптомом, из-за которого пациент попадает в стационар [1, 8, 9]. Несмотря на совершенствование методов диагностики, решение проблемы механической желтухи и причины ее появления нередко сопряжены с определенными трудностями. Обусловлены они тем, что этому контингенту больных наравне со срочными диагностическими манипуляциями и интенсивной терапией требуется срочный и правильный выбор метода лечения, что во многом зависит от причины билиарного блока и его протяженности. Инструментальная и лабораторная диагностика непосредственно механической желтухи, в частности желчной гипертензии, не составляет особого труда. В то же время диагно
стика ХЦР, а тем более его морфологическая верификация может представлять определенные сложности. Нередко диагноз удается подтвердить только во время радикальной операции при морфологическом исследовании удаленной опухоли [10, 11, 12]. С целью диагностики ХЦР применяют целый ряд неинвазивных и инвазивных методов. Первая группа методов – это ультразвуковое исследование, компьютерная или магниторезонансная томография. Ко второй группе относятся эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография и чрескожная чреспеченочная холангиография [1, 3]. Они позволяют не только точно установить локализацию, протяженность стриктуры и характер блока контрастирования (полный или частичный), но и выполнить дренирование желчных протоков, а также осуществить забор материала для морфологического исследования. Разрабатываются и другие методы диагностики, в частности метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для определения рака желчных протоков как в биопсийном материале, так и в аспиратах желчи. Ряд авторов считают, что данная методика более чувствительна для подтверждения злокачественного характера билиарных стриктур в отличие от традиционных способов диагностики [13]. Первоочередной задачей при развитии механической желтухи является снижение желчной гипертензии, которая достигается выполнением процедуры желчеотведения [6, 7, 8, 10, 14, 15]. Для этого применяют различные способы антеградного или ретроградного дренирования желчных протоков. Выбор способа зависит от локализации опухоли, а также от технических возможностей лечебного учреждения и квалификации его сотрудников [5, 16, 17]. К самым распространённым способам минимальноинвазивого чрескожного желчеотведения под контролем УЗИ и рентгеноскопии относят наружную, наружно-внутреннюю холангиостомию и стентирование желчных протоков [7, 10, 14]. Чрескожная наружная холангиостомия заключается в отводе желчи из желчного дерева наружу. При этом дистальная часть дренажа фиксируется в желчных протоках над стриктурой или в просвете желчного пузыря (холецистостома). При этой методике возможна быстрая и адекватная санация желчных протоков, поэтому чаще всего ее используют в качестве первого этапа лечения при планировании радикальной операции или стентировании желчных протоков, а также у больных с терминальной стадией заболевания, как окончательный вариант лечения [7, 14]. При чрескожной наружно-внутренней холангиостомии конечная часть дренажа располагается ниже стриктуры, чаще в просвете кишечника, а множественные перфорирующие дренаж отверстия – выше и ниже области стриктуры желчного протока [14]. При этом виде дренирования желчь поступает в просвет кишечника, но имеется вероятность развития холангита.  Стентирование желчных протоков, помимо того, что позволяет наладить отток желчи, улучшает качество жизни пациента ввиду отсутствия внешней части дренажа на брюшной стенке. Основным ограничением стентирования является высокая стоимость расходных материалов относительно других способов билиарного дренирования [6, 10, 14]. Следует отметить, что выбор варианта дренирования желчных путей, как окончательного метода лечения, также зависит от предполагаемой продолжительности жизни больного. Если ожидаемая продолжительность жизни составляет более 3 мес, то предпочтение следует отдавать стентированию желчных протоков [8, 18]. Минимальноинвазивные методики дренирования желчных протоков в той или иной степени отработаны и широко применяются в клинической практике. При диагностике причины билиарной гипертензии локализацию и протяженность стриктуры желчных протоков возможно выявить на стадии выполнения желчеотведения. Трудности возникают при морфологической верификации диагноза ХЦР, поскольку существуют сложности со взятием материала для гистологического исследования. В большинстве стационаров желчеотведение является окончательным методом паллиативного лечения и после купирования явлений желтухи больных выписывают с дренажем под наблюдение врачей по месту жительства без какого-либо противоопухолевого лечения. В случае стентирования стриктуры большой проблемой также является прорастание опухолью непокрытого стента или распространение опухолевой инфильтрации за его границы. Это приводит к повторной механической желтухе [8, 11, 13, 19]. Целью нашей работы было усовершенствование методов диагностики и лечения нерезектабельного рака желчных протоков с использованием методов флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ).

Материал и методы

В исследование было включено 14 пациентов с подозрением на ХЦР, находящихся на лечении в Клинике факультетской хирургии имени Н.Н. Бурденко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, которым было выполнено комбинированное минимальноинвазивное лечение. Средний возраст больных составил 67±12 лет. Мужчин было 8, женщин – 6. У 7 пациентов было выявлено поражение общего печеночного протока, у 5 – нодулярная карцинома с поражением общего печеночного протока с переходом на бифуркацию долевых протоков, у 2 – опухоль проксимального отдела общего желчного протока (у 1 из них с переходом на пузырный проток). У 7 пациентов были диагностированы отдаленные метастазы (регионарные лимфоузлы, печень, легкие). Радикальная операция не могла быть выполнена по причине распространенности процесса (множественные метастазы) или функционального состояния больного (возраст, сопутствующая патология). Оценка функционального состояния больных производилась по шкале Карновского. Получены следующие результаты: у 5 пациентов – 20% активности, у 4 – 30% активности, у 2 – 50% активности, и у 3 – 70% активности. Всем пациентам было выполнено комбинированное минимальноинвазивное лечение, которое состояло из следующих этапов: 1. Чрескожное чреспеченочное желчеотведение под ультразвуковым и рентгеноскопическим контролем. 2. Чресфистульная эндовидеофлуоресцентная диагностика с прицельной биопсией. 3. Фотодинамическая терапия опухоли. 4. Стентирование желчных протоков. Первым этапом, для уменьшения желчной гипертензии, выполняли чрескожное чреспеченочное желчеотведение под контролем УЗИ и рентгеноскопии. 12 пациентам было выполнено наружно-внутреннее желчеотведение (рис. 1). У  2 пациентов с опухоль Клатскина удалось осуществить только наружное желчеотведение (рис. 2), которое в последующем было переведено в наружно-внутреннее. После стабилизации состояния на 2–3 сутки выполняли эндовидеофлуоресцентную и локальную флуоресцентную спектроскопию (ЛЭСА-6, ЗАО «БИОСПЕК», длина волны 633 нм). Флуоресцентную диагностику проводили через установленный в желчные протоки интрадьюсер диаметром 9 Fr (3 мм), при помощи видеофлуоресцентного модуля для эндоскопии и минимальноинвазивной хирургии, разработанного в ЗАО «БИОСПЕК», и гибкого тонкого оптического эндоскопа производства Karl Storz диаметром 2,8 мм (рис. 3, 4).

При помощи модуля получали видеофлуоресцентное изображение опухоли. На экране монитора присутствует интерактивная метка-мишень, которую можно наводить на различные участки видеофлуоресцентного изображения, определяя уровень накопления фотосенсибилизатора в тканях. Биопсию из подозрительных на наличие опухолевого процесса тканей проводили эндоскопическими щипцами через биопсийный канал эндоскопа. В качестве фотосенсибилизатора использовали один из следующих препаратов: • фотосенс (ФГУП «ГНЦ «НИОПИК», Россия, регистрационное удостоверение РN000199/02 от 04.03.2010) в дозе 0,5 мг/кг внутривенно за 24 ч до процедуры; • радахлорин (ООО «РАДА-ФАРМА», Россия, регистрационное удостоверение №ЛС-001868 от 16.12.2011) в дозе 1,0 мг/кг внутривенно за 3–5 ч до процедуры; • фотолон (РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь) в дозе 1,0 мг/кг внутривенно за 3–5 ч до процедуры. При помощи видеофлуоресцентного модуля проводили диагностику, позволившую получить видеофлуоресцентную картину опухоли желчных протоков (рис. 5). Средняя мощность лазерного излучения во время ФД составила 2 мВт, плотность энергии лазерного излучения не превышала 1 Дж/см2. После эндовидеофлуоресцентной диагностики проводили сеанс ФДТ (рис. 6). Для проведения сеанса ФДТ в просвет желчных протоков вводили оптоволоконную систему ЛФТ675-01-БИОСПЕК (ЗАО «БИОСПЕК», Россия) с  длиной волны излучения 670 нм. Мощность на выходе лазерной системы излучения составила 1,5 Вт, что позволило получить, с учетом потерь на волокнев размере 20±5%, плотность мощности излучения 160±5  мВт/см2. Продолжительность сеансов составила 12±2 мин, средняя плотность энергии –115±10Дж/см2. Для облучения использовали гибкий оптоволоконный световод с цилиндрическим облучателем на дистальном конце. Облучатель выводили из дренажного канала и осуществляли облучение. Впоследствии совместно с ЗАО «БИОСПЕК» был разработан баллонный катетер, дистальная часть которого расширялась в просвете протока разведенным в 20 раз раствором липофундина для более равномерного воздействия на опухоль. Световод с цилиндрическим облучателем при этом располагался на уровне раздутого баллона (рис. 7 а, б). Эндопротезирование желчных протоков, как завершающий этап лечения больных нерезектабельным ХЦР, выполняли сразу же после сеанса ФДТ. Стент устанавливали непосредственно в область стриктуры, края его фиксировали, отступая на 1–2 см от края опухоли. Размеры стентов подбирали индивидуально, в  зависимости от локализации и протяженности стриктуры. У 9 пациентов применяли покрытые саморасширяющиеся нитиноловые стенты длиной от 4 до 10 см и диаметром 8–10 мм. При распространении опухоли на конфлюенс долевых протоков и/или один из долевых протоков стентирование осуществляли непокрытым стентом длиной 4–6 см, диаметром 8 мм (у 5 пациентов). Делали это по причине того, что желчное древо состоит не из изолированных сегментов, так что только непокрытый нитиноловый стент позволяет достигнуть адекватного оттока желчи, особенно при поражении области бифуркации долевых протоков. Хотя известно, что непокрытый стент может быстрее прорастать опухолью, чем покрытый, вследствие чего возникает механическая желтуха, что требует повторного желчеотведения [11, 20].

Результаты и обсуждение Комбинированное минимальноинвазивное лечение, включающее желчеотведение, ФД, ФДТ и стентирование проведено 14 пациентам. Верифицировать морфологически диагноз холангиоцеллюлярного рака удалось у 12 пациентов из 14. У 2 больных с опухолью Клатскина технически не удалось взять материал. С трудностями биопсии опухоли данной локализации сталкивались и другие авторы [11, 13]. 12 пациентов хорошо перенесли процедуру, осложнений не было. У 2 пациентов в первые сутки отмечен холангит, который был купирован за счет декомпрессии желчных протоков и инфузионной терапии. Фототоксических реакций не отмечено, все больные соблюдали световой режим. Первоначальные результаты, полученные у пролеченных пациентов, можно оценить как обнадеживающие. Наибольшая продолжительность жизни (21 мес) отмечена у одного пациента, трое прожили 17, 13 и 11 мес, соответственно. Пять пациентов находятся в настоящее время под динамическим наблюдением. Из них двое наблюдаются со сроком 13 и 19 мес, а трое – от 4 до 6 мес. Пятеро больных, которые изначально имели множественные отдаленные метастазы, умерли в течение 3±1 мес после проведенного лечения. Средняя продолжительность жизни у пролеченной  группы пациентов составляет на данный момент 9,5 мес, но следует ожидать ее повышения вследствие того, что 5 из 14 больных живы. У