Оптимизация, не ассоциированных с вирусной инфекцией терапии заболеваний печени
A.A. SVISTUNOV1, M.A. OSADCHUK1, N.V. KIREEVA1, M.M. OSADCHUK2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenovskiy University), Moscow, Russia;
2City Polyclinic No. 52, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
Алкогольная болезнь печени (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) являются серьезной проблемой современного здравоохранения, заболеваемость ими растет с каждым десятилетием. Центр по контролю и профилактике заболеваний в 2013 г. привел данные о том, что в США острая смертность, связанная с алкоголем, превышает смертность от всех хронических заболеваний (http://apps.nccd.Cdc.gov/ardi/homepage.aspx). Сообщалось, что на долю связанных с алкоголем приходится 85 тыс. смертей в год в США [1] и до 5,9% всех смертей в мире [2, 3]. У большей части пациентов с НАЖБП и АБП диагностируется стеатоз печени, который обычно протекает бессимптомно, но у 20–35% из них он прогрессирует до гепатита и цирроза печени (ЦП) [4]. Параллельно с АБП увеличивается заболеваемость и НАЖБП. В настоящее время среди жителей стран Европы и Азии данная патология встречается соответственно с частотой 25–35 и 5–15% [5]. Эта доля еще выше у людей с сахарным диабетом 2-го типа (60–70%), а у тех, кто имеет избыточную массу тела или страдает ожирением, достигает 75–92%, по сравнению с общей популяцией [6, 7]. В настоящее время в США НАЖБП как причина трансплантации печени занимает третье место, а по прогнозам, к 2030 г. она займет первое место [8, 9]. При этом следует подчеркнуть, что АБП, лекарственный гепатит и НАЖБП, составляющие основу невирусных заболеваний печени, объединяет общий спектр последовательно развивающихся заболеваний – от стеатоза до гепатита, ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
В работах, опубликованных в течение последних 5 лет, показана роль генетического полиморфизма, главным образом, пататин-подобного домена фосфолипазы, содержащего ген 3 (PNPLA3; вариант rs738409), который является фактором риска развития прогрессирующей болезни печени как при НАЖБП, так и при АБП. Данный факт может объяснить, почему у большинства пациентов, хронически злоупотребляющих алкоголем или отличающихся высоким потреблением калорий, отмечается поражение печени. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что эта изменчивость может быть связана с вариантом PNPLA3 (rs738409). Разновидность единственного нуклеотидного полиморфизма rs738409 в PNPLA3 вызывает замещение метионина на изолейцин в положении 148. Фенотип GG этого варианта PNPLA3 rs738409 прогнозирует больший риск развития ЦП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), чем фенотипы GC и CC, которые продемонстрировали меньший риск его манифестации [10–13]. В то же время, несмотря на огромную значимость проблемы, отмечаются неудовлетворительные результаты терапии, что диктует необходимость поиска и внедрения в клиническую практику высокоэффективных и безопасных препаратов для лечения заболеваний печени невирусной этиологии, в частности, НАЖБП.
Значительный прогресс в понимании патогенеза НАЖБП создает базу для применения в качестве терапии первой линии нормализации массы тела, использования гиполипидемических и антидиабетических препаратов, тормозящих процессы воспаления и развитие фиброза в печени, а также других лекарственных средств, обеспечивающих таргетинг микрофлоры кишечника, иммунной системы и апоптоза [14]. Вместе с тем долговременность и безопасность применения ряда препаратов, например таких, как витамин Е, остается нерешенной проблемой. Прием пиоглитазона связывается с развитием остеопении, задержкой жидкости и увеличением массы тела. Обетихолевая кислота у значительного числа больных вызывает зуд. При приеме элафибронора нередко повышается уровень креатинина. Ряд перспективных методов лечения находятся в стадии разработки, результаты клинических и постмаркетинговых исследований могут прояснить безопасность их применения в долгосрочной перспективе.
В противоположность НАЖБП, тактика лечения АБП за последние четыре десятилетия существенно не изменилась, и прекращение приема алкоголя остается краеугольным камнем терапии данной патологии. Дополнительное благоприятное влияние на течение алкогольного гепатита (АГ) оказывают стероиды на фоне сбалансированного питания [15, 16].
Курение и ожирение являются независимыми факторами риска прогрессирования АБП [17]. Вирус гепатита С (ВГС) служит еще одним отягощающим моментом прогрессирования АБП вследствие синергизма пагубного влияния обоих агентов в развитии повреждения печени и ГЦК [18]. Основные механизмы этого эффекта ассоциируются с изменениями клеточного иммунитета, увеличением свободнорадикального окисления, что способствует репликации ВГС. Подобное комбинированное воздействие приводит к прогрессированию АБП в более молодом возрасте, протекающей с выраженными гистологическими признаками некроза и снижением выживаемости [19]. Ряд авторов приводят данные о том, что больные с АБП и ВГСинфекцией имеют в 30 раз больший риск развития ЦП [20] и 2–8-кратное увеличение риска смертности от всех причин, по сравнению с пациентами без ВГС-инфекции [21].
Таким образом, АГ – самое серьезное проявление АБП, характеризующееся высокой смертностью, достигающей 50% у пациентов, которые не отвечают на лечение кортикостероидами [22]. Кроме того, при противопоказаниях к назначению кортикостероидов (желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции почек, наличие гнойной инфекции), частота смертности увеличивается еще в боль-
шей степени. Вместе с тем данные метаанализа, в котором объединены результаты трех рандомизированных исследований, свидетельствуют о том, что пациенты с индексом Маддрея ≥32 или MELD (Model for End-Stage Liver Disease) с оценкой ≥21, получавшие преднизолон (класс доказательности I, уровень А), продемонстрировали 28% выживаемость при приеме плацебо и 65% в группе опыта; при этом смертность составила 35% в группе контроля и только 15% у пациентов, получающих стероиды [23]. Тем не менее новые базовые методы лечения крайне необходимы для повышения выживаемости данных пациентов [22]. В связи с этим в последнее время объектом активной дискуссии является роль пентоксифиллина в терапии АБП. В ряде исследований продемонстрирован положительный эффект данной терапии (класс доказательности I, уровень B). Прием пентоксифиллина вызывает снижение уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α – ФНО-α), фиброза печени [24] и смертности от осложнений [25].
У хронических алкоголиков проницаемость слизистой оболочки кишечника увеличивается, что способствует транслокации внутрипросветных антигенов кишечника, особенно эндотоксина, что ведет к усилению продукции ФНО-α и эндотоксемии [26], что коррелирует с тяжестью заболевания у пациентов с тяжелым АГ [27, 28]. Исходя из полученных данных, была произведена апробация терапии больных с АГ инфликсимабом, пробиотиками и антибиотиками. Хотя первоначальные исследования оказались многообещающими, результаты более крупных клинических испытаний носили противоречивый характер. Так, большое рандомизированное контролируемое исследование, включающее две группы больных, получающих только преднизолон и комбинацию преднизолона с инфликсимабом, было прекращено до завершения из-за увеличения частоты инфицирования в группе преднизолона и в его комбинации с инфликсимабом [29].
В исследовании, проведенном в группе пациентов с АГ, было показано, что использование пробиотиков в течение 4 нед увеличивает или нормализует фагоцитарную способность нейтрофилов и способствует снижению концентрации эндотоксинов и воспалительных цитокинов [30]. Аналогичное исследование продемонстрировало значительное снижение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), γ-глутамилтрансферазы у пациентов с АГ, которым назначали пробиотики в течение 5 дней [31]. Терапия рифаксимином в течение 28 дней в клинической практике сопровождалась уменьшением уровня системной эндотоксемии [32]. Следует отметить, что уровень эндотоксинов в крови дает возможность прогнозировать ответ на терапию стероидами и смертность пациентов с АГ [33]. Таким образом, модификация кишечной микрофлоры пробиотиками и антибиотиками может быть действенным потенциальным терапевтическим подходом в лечении АГ.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является развивающимся направлением в гепатологии. Хотя в этой области число наблюдений немногочисленно, тем не менее они носят обнадеживающий характер. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что трансплантация стволовых клеток может уменьшить воспаление печени и ее фиброз у пациентов с ЦП [34]. Мезенхимальные стволовые клетки непосредственно стимулируют пролиферацию эндогенных гепатоцитов и индуцируют апоптоз звездчатых клеток [35–37]. Клиническое исследование, проведенное у 12 пациентов с АГ для оценки регенерационной способности печени после инъекции мезенхимальных стволовых клеток через печеночную артерию, продемонстрировало улучшение гистологической картины с общим снижением коллагена, трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), коллагена 1-го типа и актина гладкой мускулатуры [38]. Значительное уменьшение показателей Child– Pugh и увеличение содержания альбумина крови были отмечены в другом аналогичном исследовании у 9 пациентов с ЦП, которым в портальную вену вводили стволовые клетки костного мозга [39, 40]. Результаты этих исследований обнадеживают, и терапия стволовыми клетками может служить потенциальным прорывом в лечении АГ [41] (табл. 1).
В 2016 г. были представлены клинические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению за пациентами с НАЖБП, разработанные совместными усилиями Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASO), Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [42, 43].
В настоящее время сенсибилизаторы к инсулину (тиазолидиндионы), антиоксиданты (витамин Е), гиполипидемические препараты, пентоксифиллин, блокаторы рецепторов ангиотензина II и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, бариатрические операции и растительные препараты наиболее часто используются в терапии НАЖБП/НАСГ (табл. 2) [41, 44].
Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (AASLD/ACG/AGA) по тактике ведения больных с НАЖБП предлагают использовать пиоглитазон у пациентов с морфологически доказанным НАСГ [45]. При этом следует учитывать, что пиоглитазону присущи такие побочные эффекты, как увеличение массы тела, отеки, развитие сердечной недостаточности, снижение плотности костной ткани. Кроме того, приводятся данные о том, что риск развития рака мочевого пузыря увеличивается, если пиоглитазон применяют более 2 лет [46]. В связи с этим использование пиоглитазона запрещено во Франции и Германии при наличии НАЖБП без сахарного диабета. В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рекомендует избегать приема пиоглитазона и не применять его при наличии в анамнезе рака мочевого пузыря [47].
В ряде рандомизированных контролируемых исследований лечение метформином не выявило значительных преимуществ, по сравнению с плацебо, в отношении снижения уровня АЛТ, улучшения гистологии печени у пациентов с НАЖБП, хотя и отмечалось снижение в сыворотке крови уровней липидов и глюкозы [48, 49]. Американские и Европейские рекомендации по тактике ведения НАЖБП не рекомендуют метформин для лечения взрослых пациентов с НАЖБП [42, 45]. Вместе с тем следует отметить отсутствие консенсуса в определении наиболее эффективных лекарственных препаратов в достижении ремиссии при НАЖБП/НАСГ. В связи с этим заслуживают внимания рандомизированные клинические исследования, демонстрирующие достаточно высокую эффективность растительных лекарственных средств при НАЖБП/НАСГ [50].
Среди всех растительных препаратов, используемых в терапии заболеваний печени невирусной этиологии, наибольший интерес представляет силимарин (Легалон®). Препарат выпускается в двух формах: Легалон® 70 мг [активное вещество: расторопши пятнистой плодов экстракт сухой 86,5–93,35 мг, эквивалентно 70 мг силимарина (ДНФГ) в расчете на силибинин] и Легалон®140 мг [активное вещество: расторопши пятнистой плодов экстракт сухой 173,0–186,7 мг, эквивалентно 140 мг силимарина (ДНФГ) в расчете на силибинин]. Высокое содержание силибинина, благодаря запатентованной технологии его производства в лекарственном субстрате Легалона®, позволяет достигнуть большей лекарственной эффективности, по сравнению с аналогичными препаратами, что в максимальной степени удовлетворяет большинству требований, предъявляемых к гепатопротекторам. Поэтому препараты силимарина принимают до 30–40% пациентов с заболеваниями печени в большинстве стран мира.
Силимарин (Легалон®) обладает антифибротическим, выраженным антиоксидантным, гепатопротективным и антитоксическим свойствами. Основные гепатопротекторные свойства Легалона® ассоциированы с противовоспалительными [51], антипролиферативными [52], иммуномодулирующими эффектами [53]. Он ингибирует перекисное окисление липидов, предотвращает истощение запасов глутатиона, а также активирует антиоксидантные ферменты, которые защищают ДНК от деградации [54].
В монографии ВОЗ в разделе экспериментальной фармакологии рассматриваются основные эффекты силимарина – антиоксидантный, антигепатотоксический, а также противовоспалительный и антиаллергический. Отмечается, что большинство биохимических и фармакологических исследований проведены с использованием стандартизованных препаратов силимарина или его основного компонента – силибинина [55].
Силимарин (Легалон®) регулирует активность ряда воспалительных медиаторов, таких как ФНО-α, интерлейкины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-1) и оксид азота. Он подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, ингибирует циклооксигеназу II, которая дополнительно снижает цитотоксическую активность и число нейтрофилов в месте воспаления [56]. Кроме того, силимарин (Легалон®) обладает антифибротическими свойствами. Он подавляет экспрессию профиброгенного проколлагена α-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, наиболее вероятно – через подавление ТФР-β1 [57]. Механизмы благотворного влияния силимарина могут быть связаны с ингибированием экспрессии ТФР-β1, SMAD-3 (рецептор ростовых факторов ТФР-β активирует путем фосфорилирования цитоплазматические медиаторы, названные белками SMAD) и CTGF (фактор роста соединительной ткани), модулируя экспрессию SMADs.
Силимарин (Легалон®) действует как антиоксидант за счет уменьшения числа свободных радикалов и перекисного окисления липидов и активации антифиброзных процессов в печени [58]. В исследовании C. Loguercio и соавт. [59] терапия силимарином в комбинации с витамином Е в течение 12 мес сопровождалась уменьшением уровня печеночных ферментов, инсулинорезистентности и значительным улучшением морфологической структуры печени без увеличения массы тела больного.
Особого внимания заслуживает работа V. Marin и соавт. [60], которые рекомендуют прием силимарина в качестве дополнения к западной диете, способствующей снижению уровня холестерина и глюкозы в плазме крови, даже при избытке потребления жира и сахара.
Доказано, что эффективная доза Легалона® в терапии гепатита – 140 мг 3 раза в день. Величина суточной дозы и кратность приема препарата обусловлены его фармакодинамикой и фармакокинетикой. Дозы и продолжительность терапии Легалоном® определяются элиминацией или блокированием действия повреждающего агента. При ликвидации или блокировании действия этиологического фактора продолжительность терапии составляет 3 мес. В случае сохранения действия этиологического фактора или развития цирроза печени пациентам показан более длительный прием препарата Легалон® 140 мг – 6–12 мес и более. С профилактической целью показан прием Легалона® 70 мг в течение длительного времени от 3 до 6 мес. При минимальной (уровень АЛТ превышает нормальные значения не более чем в 3 раза) или умеренной степени (АЛТ превышает норму не более чем в 10 раз) активности гепатита Легалон® может применяться в качестве монотерапии либо в комбинации с другими этиологическими или патогенетическими методами лечения
Приведенные выше данные подчеркивают не только эффективность Легалона® при всех заболеваниях печени алкогольной и неалкогольной этиологии, но и его безопасность даже при длительной (до года) терапии. Так, эксперты комитета FDA США провели анализ выявления побочных эффектов при использовании силимарина за период 2004–2012 гг. у пациентов с хроническим гепатитом. Выяснилось, что при приеме препарата даже в высоких дозах может возникнуть лишь легкий слабительный эффект [61]. Во всех клинических исследованиях были отмечены побочные эффекты, сопоставимые с таковыми при приеме плацебо. Рекомендации по назначению растительных средств (силимарина) больным НАСГ уже имеются в ряде руководств 2010 г. по диагностике и лечению этой нозологии, в том числе в руководстве Китайской ассоциации по изучению болезней печени, в рекомендациях по лечению НАЖБ для семейных врачей Канады [62].
Трансплантация печени пациентам с НЖБП и АБП проводится в декомпенсированной конечной стадии. Но это не является панацеей, так как показано, что при данной патологии возможно прогрессирование заболевания после трансплантации [63]. Это связано с тем, что трансплантация не приводит к нивелированию основных патогенетических путей развития заболеваний печени. Поэтому цели терапии до и после трансплантации всегда должна быть направлена на контроль массы тела, соблюдение пищевого режима и адекватного контроля содержания глюкозы и липидов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Actual causes ofdeath in the United States, 2000. JAMA. 2004;291(10):1238-45. doi: 10.1001/jama.291.10.1238
Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y,Patra J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet. 2009;373(9682):2223-33. doi: 10.1016/s0140-6736(09)60746-7
World Health Organization. Global status report on alcohol and health2014 [Available from: http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/en/].
Poynard T, Mathurin P, Lai C, Guyader D, Poupon R, Tainturier MH,Myers R, Muntenau M, Ratziu V, Manns M, et al. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. J Hepatol. 2003;38:257-65.
doi: 10.1016/s0168-8278(02)00413-0
Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease – Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64:73-84. doi: 10.1002/hep.28431
Ballestri S, Zona S, Targher G, Romagnoli D, Baldelli E, Nascimbeni F,Roverato A, Guaraldi G, Lonardo A. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31:936-44. doi: 10.1111/ jgh.13264
Lonardo A, Ballestri S, Guaraldi G, Nascimbeni F, Romagnoli D, Zona S,Targher G. Fatty liver is associated with an increased risk of diabetes and cardiovascular disease – Evidence from three different disease models: NAFLD, HCV and HIV. World J Gastroenterol. 2016;22:967493. doi: 10.3748/wjg.v22.i44.9674
Rowell R, Anstee Q. An overview of the genetics, mechanisms andmanagement of NAFLD and ALD. Clin Med. 2015;15 Suppl 6:s77-s82. doi: 10.7861/clinmedicine.15-6-s77
Charlton MR, Burns JM, Pedersen RA, Watt KD, Heimbach JK,Dierkhising RA. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterology. 2011;141(4):1249-53. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.061
Day C, Anstee Q. The Genetics of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Spotlight on PNPLA3 and TM6SF2. Semin Liver Dis. 2015;35:270-90. doi: 10.1055/s-0035-1562947
Chamorro A, Torres J, Mirón-Canelo J, González-Sarmiento R, Laso F,Marcos M. Systematic review with meta-analysis: the I148M variant of patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene (PNPLA3) is significantly associated with alcoholic liver cirrhosis. Alimentary Pharmacol Therapeut. 2014;40:571-81. doi: 10.1111/apt.12890
Sookoian S, Pirola CJ. Meta-analysis of the influence of I148M variantof patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011;53(6):1883-94. doi: 10.1002/hep.24283
Trépo E, Nahon P, Bontempi G, Valenti L, Falleti E, Nischalke H,Hamza S, Corradini S, Burza M, Guyot E, et al. Association between
the PNPLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: Evidence from a meta-analysis of individual participant data. Hepatology. 2014;59(6):2170-7. doi: 10.1002/hep.26767
Issa D, Wattacheril J, Sanyal AJ. Treatment options for nonalcoholicsteatohepatitis – a safety evaluation. Expert Opin Drug Safety. 2017 Aug;16(8):903-13. doi: 10.1080/14740338.2017.1343299
Mathurin P, O’Grady J, Carithers R, Phillips M, Louvet A, Mendenhall C,Ramond M, Naveau S, Maddrey W, Morgan T. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut. 2010;60(2):255-60. doi: 10.1136/gut.2010.224097
Fialla A, Israelsen M, Hamberg O, Krag A, Gluud L. Nutritional therapy in cirrhosis or alcoholic hepatitis: a systematic review and metaanalysis. Liver Intern. 2015;35(9):2072-8. doi: 10.1111/liv.12798
Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput J. Excessweight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology. 1997;25(1): 108-11. doi: 10.1002/hep.510250120
Hutchinson S, Bird S, Goldberg D. Influence of alcohol on the progression of hepatitis C virus infection: A meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(11):1150-9. doi: 10.1016/s1542-3565(05)00407-6
Chen C, Yoon Y, Yi H, Lucas D. Alcohol and hepatitis C mortalityamong males and females in the United States: a life table analysis. Alcoholism: Clin Exper Res. 2007;31(2):285-92. doi: 10.1111/j.15300277.2006.00304.x
Harris D, Gonin R, Alter H, Wright E, Buskell Z, Hollinger F, Seeff L. TheRelationship of Acute Transfusion-Associated Hepatitis to the Development of Cirrhosis in the Presence of Alcohol Abuse. Ann Intern Med. 2001;134(2):120-4. doi: 10.7326/0003-4819-134-2-200101160-00012
Tsui J, Pletcher M, Vittinghoff E, Seal K, Gonzales R. Hepatitis C andhospital outcomes in patients admitted with alcohol-related problems. J Hepatol. 2006;44(2):262-6. doi: 10.1016/j.jhep.2005.07.027
Lucey M, Mathurin P, Morgan T. Alcoholic hepatitis. New Engl J Med. 2009;360(26):2758-69. doi: 10.1056/nejmra0805786
Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers RL Jr, Ramond MJ, Maddrey WC,Garstide P, Rueff B, Naveau S, Chaput JC, Poynard T. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol. 2002;36(4):480-7. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00289-6
Raetsch C, Jia J, Boigk G, Bauer M, Hahn E, Riecken E, Schuppan D.Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut. 2002;50(2):241-7. doi: 10.1136/gut.50.2.241
Assimakopoulos S, Thomopoulos K, Labropoulou-Karatza C. Pentoxifylline: A first line treatment option for severe alcoholic hepatitis and hepatorenal syndrome? World J Gastroenterol. 2009;15(25):3194-5. doi: 10.3748/wjg.15.3194
McClain C, Hill D, Barve S. Infliximab and prednisolone: Too much of agood thing? Hepatology. 2004;39(6):1488-90. doi: 10.1002/hep.20267
Felver M, Mezey E, McGuire M, Mitchell M, Herlong H, Veech G,Veech R. Plasma Tumor Necrosis Factor alpha Predicts Decreased Long-Term Survival in Severe Alcoholic Hepatitis. Alcoholism: Clin
Exper Res. 1990;14(2):255-9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1990.tb00482.x
Yin M, Wheeler M, Kono H, Bradford B, Gallucci R, Luster M, Thurman R. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcohol-induced liver injury in mice. Gastroenterology. 1999;117(4):942-52. doi: 10.1016/s0016-5085(99)70354-9
Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, Mathurin P, Jouet P, Piquet M,Davion T, Oberti F, Broët P, Emilie D. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology. 2004;39(5):1390-7. doi: 10.1002/ hep.20206
Stadlbauer V, Mookerjee R, Hodges S, Wright G, Davies N, Jalan R.Effect of probiotic treatment on deranged neutrophil function and cytokine responses in patients with compensated alcoholic cirrhosis. J Hepatol. 2008;48(6):945-51. doi: 10.1016/j.jhep.2008.02.015
Kirpich I, Solovieva N, Leikhter S, Shidakova N, Lebedeva O,Sidorov P, Bazhukova T, Soloviev A, Barve S, McClain C, Cave M. Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study. Alcohol. 2008;42(8):675-82. doi: 10.1016/j.alcohol.2008.08.006
Vlachogiannakos J, Saveriadis A, Viazis N, Theodoropoulos I,Foudoulis K, Manolakopoulos S, Raptis S, Karamanolis D. Intestinal decontamination improves liver haemodynamics in patients with alcohol-related decompensated cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(9):992-9. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03958.x
Michelena J, Altamirano J, Abraldes J, Affò S, Morales-Ibanez O, Sancho-Bru P, Dominguez M, García-Pagán J, Fernández J, Arroyo V, et al. Systemic inflammatory response and serum lipopolysaccharide levels predict multiple organ failure and death in alcoholic hepatitis. Hepatology. 2015;62(3):762-72. doi: 10.1002/hep.27779
Zhang Z, Wang F. Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis. J Hepatol. 2013;59(1):183-5. doi: 10.1016/j.jhep.2013.01.018
Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T, Cai T, Chen W,Sun L, Shi S. Mesenchymal-Stem-Cell-Induced Immunoregulation Involves FAS-Ligand-/FAS-Mediated T Cell Apoptosis. Cell Stem Cell. 2012;10(5):544-55. doi: 10.1016/j.stem.2012.03.007
Aurich H, Sgodda M, Kaltwasser P, Vetter M, Weise A, Liehr T, Brulport M, Hengstler J, Dollinger M, Fleig W, Christ B. Hepatocyte differentiation of mesenchymal stem cells from human adipose tissue in vitro promotes hepatic integration in vivo. Gut. 2009;58(4):570-81.
doi: 10.1136/gut.2008.154880
Kuo T, Hung S, Chuang C, Chen C, Shih Y, Fang S, Yang V, Lee O.Stem Cell Therapy for Liver Disease: Parameters Governing the Success of Using Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells. Gastroenterology. 2008;134(7):2111-21.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.015
Jang Y, Kim Y, Baik S, Kim M, Eom Y, Cho M, Park H, Park S, Kim B,Kim J, et al. Histological improvement following administration of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study. Liver International. 2014;34(1):33-41. doi: 10.1111/liv.12218
Terai S, Ishikawa T, Omori K, Aoyama K, Marumoto Y, Urata Y,Yokoyama Y, Uchida K, Yamasaki T, Fujii Y, et al. Improved Liver Function in Patients with Liver Cirrhosis After Autologous Bone Marrow Cell Infusion Therapy. Stem Cells. 2006;24(10):2292-8. doi: 10.1634/stemcells.2005-0542
Ismail A, Fouad O, Abdelnasser A, Chowdhury A, Selim A. Stem CellTherapy Improves the Outcome of Liver Resection in Cirrhotics.
J Gastrointestin Cancer. 2010;41(1):17-23. doi: 10.1007/s12029-0099092-9
.Singh S, Osna N, Kharbanda K. Treatment options for alcoholic andnon-alcoholic fatty liver disease: A review. World J Gastroenterol. 2017;23(36):6549-70. doi: 10.3748/wjg.v23.i36.6549
EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia. 2016 Jun; 59(6):1121-40. doi: 10.1007/s00125-016-3902-y
Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2): 24-42 [Ivashkin VT, Mayevskaya MV, Pavlov ChS, Tikhonov IN, Shirokova YeN, Buyeverov AO, Drapkina OM, Shulpekova YuO, Tsukanov VV, Mammayev SN, Mayev IV, Palgova LK. Diagnostics and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and the Russian gastroenterological association. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2016;26(2):24-42 (In Russ.)].
Takahashi Y, Sugimoto K, Inui H, Fukusato T.Current pharmacologicaltherapies for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2015;21(13):3777-85. doi: 10.3748/wjg. v21.i13.3777
Chalasani N, Younossi Z, Lavine J, Diehl A, Brunt E, Cusi K, Charlton M,Sanyal A. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012; 55(6):2005-23. doi: 10.1002/hep.25762
Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker W, Quesenberry C,Vaughn D, Nessel L, Selby J, Strom B. Risk of Bladder Cancer Among Diabetic Patients Treated With Pioglitazone: Interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 2011;34(4):916-22. doi: 10.2337/ dc10-1068
Lomonaco R, Sunny N, Bril F, Cusi K. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Current Issues and Novel Treatment Approaches. Drugs. 2013;73(1):1-14. doi: 10.1007/s40265-012-0004-0
Haukeland J, Konopski Z, Eggesbø H, von Volkmann H, Raschpichler G,Bjøro K, Haaland T, Løberg E, Birkeland K. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2009;44(7):853-60. doi: 10.1080/ 00365520902845268
Lavine J, Schwimmer J, van Natta M, Molleston J, Murray K, Rosenthal P, Abrams S, Scheimann A, Sanyal A, Chalasani N, et al. Effect of Vitamin E or Metformin for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents. JAMA. 2011;305(16):1659-68. doi: 10.1001/jama.2011.520
Strange R, Shipman K, Ramachandran S. Metabolic syndrome: A review of the role of vitamin D in mediating susceptibility and outcome. World J Diabetes. 2015;6(7):896-911. doi: 10.4239/wjd.v6.i7.896
Katiyar SK. Silymarin and skin cancer prevention: Anti-inflammatory,antioxidant and immunomodulatory effects (Review). Intern J Oncol. 2005;26:169-76. doi: 10.3892/ijo.26.1.169
Deep G, Agarwal R. Antimetastatic efficacy of silibinin: molecularmechanisms and therapeutic potential against cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(3):447-63. doi: 10.1007/s10555-010-9237-0
Lee J, Kim S, Kim H, Lee T, Jeong Y, Lee C, Yoon M, Na Y, Suh D,Park N, et al. Silibinin polarizes Th1/Th2 immune responses through the inhibition of immunostimulatory function of dendritic cells. J Cell Physiol. 2007;210(2):385-97. doi: 10.1002/jcp.20852
Anon (2017) [online]. Available at: http://Al-Jassabi S, Saad A, AzirunMS, Al-Omari A. The role of Silymarin in prevention of Alloxan-induced diabetes mellitus in Balb/C mice. American-Eurasian J Toxicol Sci. 2011;3(3):172-6 [Accessed 29 Nov. 2017].
Anon (2017) [online]. Available at: http://WHO monographs on selected medicinal plants. Fructus Silybi Mariae. Vol. 2. Geneva: World Health Organization; 2002. P. 300-16 [Accessed 29 Nov. 2017].
Malihi F, Hosseini-Tabatabaei A, Esmaily H, Khorasani R, Baeeri M,Abdollahi M. Improvement of inflammatory and toxic stress biomarkers by silymarin in a murine model of type one diabetes mellitus. Open Life Sci. 2009;4(3):369-80. doi: 10.2478/s11535-009-0014-4
Liu J, Zhang M, Wang W, Grimsgaard S. Chinese herbal medicines fortype 2 diabetes mellitus. Cochrane Database System Rev. 2002.
doi: 10.1002/14651858.cd003642.pub2
Del Ben M, Polimeni L, Baratta F, Pastori D, Loffredo L, Angelico F.Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(26):8341-50. doi: 10.3748/ wjg.v20.i26.8341
Loguercio C, Andreone P, Brisc C, et al. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Free Radical Biol Med. 2012;52(9):1658-65. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.008
Marin V, Gazzin S, Gambaro S, Dal Ben M, Calligaris S, Anese M,Raseni A, Avellini C, Giraudi P, Tiribelli C, Rosso N. Effects of Oral Administration of Silymarin in a Juvenile Murine Model of Non-alcoholic Steatohepatitis. Nutrients. 2017;9(9):1006. doi: 10.3390/ nu9091006
